Jack Crow memimpin tim pemburu vampir yang disponsori Vatikan dalam serangan siang hari di sebuah rumah kosong di New Mexico. Menemukan ‘sarang’ vampir, tim menundukkan makhluk tersebut dengan tembakan, tombak, dan tiang kayu, menggunakan panah yang dimodifikasi yang dipasang pada winch mekanis untuk menarik mereka keluar, di mana mereka dibakar oleh sinar matahari.
Meskipun telah membuang sembilan ‘preman’ vampir dasar, Jack khawatir karena tidak menemukan ‘tuan’ sarangnya, seorang vampir yang lebih tua dan lebih kuat.
Saat tim dalam keadaan mabuk merayakan dengan pelacur di motel lokal, master vampir Valek datang dan menggigit salah satu pelacur, Katrina, memulai transformasinya menjadi vampir. Dia dengan cepat membunuh para pemburu, dengan hanya Crow dan letnan kepercayaannya Tony Montoya yang melarikan diri hidup-hidup bersama Katrina.
Terganggu karena Valek mengenali namanya, Crow memerintahkan Montoya untuk bersembunyi bersama Katrina, berharap menggunakan hubungan psikisnya yang semakin besar dengan Valek untuk melacaknya.
Setelah mengubur timnya dan membakar motel, Crow melapor kepada atasannya Kardinal Alba, yang menegaskan bahwa Valek adalah seorang pendeta yang dipermalukan yang memimpin pemberontakan melawan gereja, yang menyebabkan eksekusi dan transformasinya menjadi vampir pertama.
Valek telah membunuh kelompok pembunuh lain di Jerman, dan Alba menginstruksikan Crow untuk membentuk tim baru, didampingi oleh arsiparis Pastor Adam Guiteau. Mencurigai timnya dikhianati, Crow menginterogasi Guiteau dan menghilangkan gagasan heroiknya tentang perburuan vampir, menunjukkan kepadanya peta aktivitas vampir yang menunjukkan bahwa vampir sedang mencari objek tak dikenal di barat daya.
